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細菌被設(shè)計為癌癥免疫療法的特洛伊木馬
�(fā)布時間:2019-07-05


紐約 - 2019�7�3� - 新興的合成生物學(xué)�(lǐng)� - �(shè)計新的生物組件和系統(tǒng) - 正在徹底改變�(yī)�(xué)。通過對活細胞的遺傳編程,研究人員正在�(chuàng)建能夠智能地感知和響�(yīng)各種�(huán)境的工程系統(tǒng),與�(dāng)前基于分子的治療相比,可以產(chǎn)生更具體和有效的解決方案�


與此同時,癌癥免疫療� - 使用身體的免疫防御來對抗癌癥 - 在過去十年中改變了癌癥治療方法,但只有少�(shù)實體腫瘤得到了應(yīng)對,全身治療常常�(dǎo)致嚴重的副作用。設(shè)計能夠在實體腫瘤�(nèi)誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫�(yīng)答而不引發(fā)全身毒性的療法已經(jīng)提出了重大挑�(zhàn)�


哥倫比亞工程學(xué)院和哥倫比亞大�(xué)歐文�(yī)�(xué)中心(CUIMC)的研究人員今天宣布,他們正在通過�(shè)計一種非病原性細菌來�(yīng)對這一挑戰(zhàn),這種細菌可以在小鼠體�(nèi)定植實體腫瘤并安全地提供有效的免疫療法,作為特洛伊木馬治療來自內(nèi)部的腫瘤。該療法不僅�(dǎo)致淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退,而且還導(dǎo)致對遠處未注射的腫瘤病變的顯著控制。他們的研究�(jié)果今天發(fā)表在Nature Medicine上�“看到未�(jīng)治療的腫瘤與原發(fā)病灶的治療一起反�(yīng)是一個意想不到的�(fā)�(xiàn)。這是細菌性癌癥治療之后的首次證明,即所謂的'遠隔'效應(yīng),”生物醫(yī)�(xué)工程助理教授Tal Danino說。“這意味著我們將能夠�(shè)計細菌在�(dāng)?shù)匾l(fā)腫瘤,然后刺激免疫系統(tǒng)尋找腫瘤和轉(zhuǎn)移灶,這些腫瘤和轉(zhuǎn)移灶太小而無法通過成像或其他方法檢測到�


該研究是與CUIMC微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授Nicholas Arpaia以及該出版物的共同高級作者合作領(lǐng)�(dǎo)的。該團隊將他們在合成生物�(xué)和免疫學(xué)方面的專�(yè)知識�(jié)合起來,�(shè)計出一種能夠在腫瘤壞死核心中生長繁殖的細菌菌株。當(dāng)細菌�(shù)量達到臨界閾值時,非致病性大腸桿菌隨后被編程為自毀,允許有效釋放治療劑并防止它們在體內(nèi)其他地方造成嚴重破壞。隨后,一小部分細菌在裂解后存活并重新種植群體,允許在治療的腫瘤內(nèi)重復(fù)輪次藥物遞送。該概念證明以這種方式編程細菌最初是在幾年前(DIN&達尼諾等。自�2016)。在目前的研究中,作者選擇發(fā)布一種靶向一種名為CD47的蛋白質(zhì)的納米抗體�


CD47是一種“不吃我”的信號,可以保護癌細胞免受天然免疫細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞的侵害。它在大多數(shù)人類實體瘤中大量存在,并且最近已成為流行的治療靶�(biāo)�“但是CD47存在于體�(nèi)的其他部位,并且CD47的系�(tǒng)性靶�?qū)е嘛@著的毒性,如最近的臨床試驗所證明的。為了解決這個問題,我們設(shè)計了僅在腫瘤�(nèi)靶向CD47的細菌并且避免了治療的全身副作用� “該論文的主要作者和Arpaia和Danino共同指導(dǎo)的博士生Sreyan Chowdhury補充道�


腫瘤�(nèi)細菌誘導(dǎo)的局部炎癥和CD47阻斷的聯(lián)合作用導(dǎo)致腫瘤細胞的攝取或吞噬作用增加,并隨后增強治療腫瘤內(nèi)T細胞的活化和增殖。研究小組發(fā)�(xiàn),使用其工程菌進行治療不僅可以清除治療過的腫瘤,還可以降低多種模型中腫瘤轉(zhuǎn)移的�(fā)生率�“用工程菌處理導(dǎo)致在腫瘤中引�(fā)腫瘤特異性T細胞,然后全身遷移以治療遠處腫瘤,”Arpaia說。“如果腫瘤和CD47納米抗體有效載荷中沒有活細胞裂解,我們就無法觀察到治療或遠隔效�(yīng)。�



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